科学断定一览：被称为阿尔兹海默氏病元凶的淀粉样蛋白竟有可能是大脑的抗菌斗士

如果某天你突然见到，那个你以为长期要致你于逼的人其实是在保护措施你，你会怎么想？就像《哈利·波特》第一集里斯内普教授在巧地奇比赛中会为哈利·波特念咒语的情景一样。直到现在也许，的卡沃海默氏病层面想像中有确实上演这场戏。1906年，法国精神科Alois Alzheimer在一个因痴呆病征死亡的女开放性脑部中会见到了异样，她的脑部组织中会周围突起并纠结在独自一人。[1]从此，这个疾病就以这个化学家的名字命名了，它就是鼎鼎大名的的卡沃海默氏病。直到1960上世纪，英国化学家Martin Roth才见到痴呆高度与突起和神经纠结高度有关。1984年，化学家在的卡沃海默病病变脑部中会见到了β淀粉样肽，随后，当今在β淀粉样肽和的卡沃海默病彼此之间组织起来了联系。1988年，在英国求学的Claude Wischik从的卡沃海默病征病变脑部的突起中会提取Tau肽，首次断定Tau肽确实是随之而来痴呆的或许。[2]左：正常脑部，中会：轻度认知障碍病变脑部，右：的卡沃海默病征病变脑部然而，近30年来，主流当今长期坚决普遍认为，「聚集在脑部内部的β淀粉样肽是随之而来的卡沃海默病征的元凶」。他们的假设主要来自于一般而言三个成因[3]：①β淀粉样肽代谢系统开放性突变引起β淀粉样肽过度产生，随之而来家族开放性的卡沃海默病征的起因；②β淀粉样肽蛋白质位于21号DNA，21三体囊肿因为多不止一个β淀粉样肽蛋白质拷贝，最终随之而来的卡沃海默病征样病理改变和认知损害；③β淀粉样肽蛋白质上一个位点的突变，可明显减少β淀粉样肽产量，并的卡沃海默病征起因风险降低系统开放性。以上种种，让「β淀粉样肽新理论」成为这个点关注对象。基于这一假设，中国地区葛兰素史克大公司投入了数十亿美元，企图研发不止疗法的卡沃海默病征的制剂。然而，据Adis R&D统计数字（如下图上图），仅在1998到2015年彼此之间，中国地区药企共发行了123种疗法的卡沃海默病征的制剂[4]，仅有三种制剂另加一种联合疗法方案先后获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种制剂没有一种能够治好的卡沃海默病征，甚至连延缓疾病意味着都做不到。1998年-2014年的卡沃海默病征制剂研发分布图尽管华尔街透露，他们对「β淀粉样肽新理论」非常有期望。但是学术界已经有一批人对这种「毒肽堆积新理论」起了惧怕。毕竟对于β淀粉样肽到底是干啥的，化学家还相去甚远。纽约大学麻省总医院的Rudolph E. Tanzi指导教授和Robert D. Moir指导教授就是其中会两位化学家。虽然主流的当今普遍认为β淀粉样肽是「代谢垃圾」，在脑部中会没有任何假定的价值；但是Moir和Tanzi指导教授也看到，β淀粉样肽至少从4亿年前开始就已假定于人体内，并且60%的脊椎动质身上都有它的痕迹，除此以外鱼种，爬行类和昆虫。而且，它还就其对周边环境逼迫的响应，以及MS炎病征的酪氨酸。他们隐隐感觉，β淀粉样肽与譬如说癌细胞中会的关键抗接种肽“抗菌肽”（身体的顶上也是最古老的一道防御工事）十分相似。左：Rudy Tanzi指导教授 右：Robert Moir指导教授于是他们在这个斜向上倾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi指导教授惊奇地见到β淀粉样肽可以减缓8种流行病学典型病原开放性菌的生长，而且它的吲哚精准度与人体抗菌肽LL-37相当，甚至在一些病原开放性菌上精准度还远远好于LL-37。Moir透露，β淀粉样肽的这个防腐剂精准度与青霉素相当。[5]这个时候Moir和Tanzi指导教授明白有个更促使疑问：难道十恶不赦的「歹徒」大量聚集都只是为了保护措施我们？接下来，他们又开启了长达5年的研究工作。终于在2016年促使断定，β淀粉样肽其实是一种抗菌肽，它可以直接防止线虫、肠道和人类神经元组织接种菌类和寄生虫。这项社会活动还见到，当他们从肠道的脑部中会取不止突起，正确地一看，这些突起的中会央宣传部都有一个微生质。这让奇点米粉想起来「珍珠」的呈现不止步骤。当年，他们的这项关键开放性研究工作成果刊登在著名期刊《科学转化医学》上。[6]β淀粉样肽与LL-37吲哚对比实际上，今天不长一段时间内，化学家都普遍认为由于内皮细胞等结构的假定，脑部是乳胶的。Tanzi指导教授在遵从金融时报报导时透露，「我们直到现在知道脑部不是乳胶的，那里有寄生虫、病原和菌类，还有更大的寄生虫，例如化学家甚至在脑部中会见到了线虫。因为随着年龄的增长，我们的内皮细胞开始破碎，微生质开始征服。」当微生质征服后，β淀粉样肽竟然被酪氨酸了。它来不及一齐强攻，奋斗阻止「敌军」西南方大举例来说。β淀粉样肽先将征服者粘成一个球，再行呈现不止纤维组成一个网。纤维网呈现不止一个突起埋葬了这些微生质，举例来说它们无法西南方并接种举例来说。肠道脑部切片中会β淀粉样肽对寄生虫接种的反应幻灯片来源于Mior指导教授在Moir和Tanzi指导教授也许，聚集的β淀粉样肽突起虽然最终随之而来了炎病征，和神经细胞的死亡，不过它们真的是无心之举，也是没设法的设法。因为几十年来，那些能增高脑部β淀粉样肽含量的制剂都没能缓解的卡沃海默氏病。另外，他们在2016年的研究工作中会见到，肠道脑部在接种沙门氏菌的48全程后，会呈现不止β淀粉样肽突起，关键开放性的是这类肠道比那些没有呈现不止β淀粉样肽突起的肠道活的更长。在这些研究工作的基础上，Moir和Tanzi指导教授新颖的提不止了他们对的卡沃海默氏病领和β淀粉样肽的表达不止来。他们普遍认为，由病原、寄生虫和菌类诱导产生的β淀粉样肽是脑部接种后的免疫应激反应，β淀粉样肽在脑部的细胞组织中会是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将征服脑部的病原、寄生虫和菌类包裹，并将有害的病原开放性体聚集成块儿，防止它们接种伤害脑部。[7]根据Moir和Tanzi指导教授的这个假设，研究工作人员需要搞清楚究竟是哪些病原开放性质的征服，随之而来脑部产生了β淀粉样肽这种抗菌肽。如果我们能找到这种病原开放性质，然后针对开放性的杀灭这种病原开放性质，就有确实治好的卡沃海默氏病。这完全给的卡沃海默氏病的研究工作打开了一个全新的斜向。现在，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个部门即将全力支持Moir和Tanzi指导教授团队的研究工作社会活动。在这两个部门的大力支持下，Moir和Tanzi指导教授即将着手一项野心勃勃的「脑微生质组计划」。这项研究工作计划将有确实为大家解开β淀粉样肽之谜。原始来历：[1]H.-J. M llerM. B. Graeber. 1998. The case described by Alois Alzheimer in 1911. European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998) 248： 111.[2]Wischik CM， Novak M， Edwards PC， Klug A， Tichelaar W， Crowther RA. 1988. Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease. Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8[3]Masters CL， Bateman R， Blennow K， Rowe CC， Sperling RA， Cummings JL. 2015. Alzheimer’s disease. Nature Reviews Disease Primers：15056[4]Movement AsI. 2015. Researching Alzheimer’s Medicines： Setbacks and Stepping Stones Summer 2015. PhMRA[5]Soscia， S. J.， Kirby， J. E.， Washicosky， K. J.， Tucker， S. M.， Ingelsson， M.， Hyman， B.& Moir， R. D. (2010). The Alzheimer's disease-associated amyloid β-protein is an antimicrobial peptide. PloS one， 5(3)， e9505.[6]Kumar， D. K. V.， Choi， S. H.， Washicosky， K. J.， Eimer， W. A.， Tucker， S.， Ghofrani， J.，& Moir， R. D. (2016). Amyloid-β peptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease. Science translational medicine， 8(340)， 340ra72-340ra72.[7]Jefferson， R. S. 2017. Mapping The Brain's Microbiome： Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's？